上古世界，人妖共存，三界之中开有一间医馆，只医妖不救人。传闻医馆两人一兽，掌柜医师红 娘风情万种，助手叁池娘炮一枚，杂役多肉（蛤蟆精）人面妖身。 原本风平浪静的妖医馆，却因为一位不速之客书生金志坚的到来，陷入危机。书生怀孕，本是奇闻，奈何妖种竟是稀世魔丸。红娘本欲为其接生，取魔丸心头血方能破解自身命格缺陷，不想经过几日对魔丸的悉心照料，一人一兽产生情谊。红娘决意放走魔丸，却遭遇悬甲门围堵。原来一切都是掌门雄魁的计谋，他要用魔丸心头血培养嗜血菱花，以吸食妖族血脉为自身延寿，至此，红娘陷入绝境……

赤屠龙师兄三人得知祖师爷被将要化成蛟龙的蛟妖所伤，于是自告奋勇去降妖。师兄来到升平镇，遇到何府抢婴，得知从骷髅精追回婴儿的妖人可儿，是年轻时与“梅花鹿精”素素之女。可儿告知母亲被蛟妖控制在阴风洞。升平镇内也是怪事连连，许家儿女行为异常，无忧和常乐布下天罗地网捉拿蝙蝠精；另一边荒郊大宅赤屠龙救下少爷荣华。蛟妖获悉得知强敌当前，双方展开激斗，因蛟妖法力强大，赤屠龙身受重伤；他取出祖师爷所赠的锦囊，悟出真谛，入蛟妖体内将其歼灭。素素吐出修练的仙珠救下奄奄一息的赤屠龙，重返深山望有朝一日能得道成仙。

自幼跟随师傅严崇礼修习方术的混元山方士张文才，一直跟随师傅在人间除妖降魔，一日，张文才在皇宫中给国王表演方术时，偶然中发现了有小妖在皇宫内作祟，原来皇宫内时常有人被小妖附体为非作歹，国师级方士陆离作为国师首当其冲与黑袍白袍做法降妖，打斗中险些被小妖附身的张文才慌忙逃走中被发现，被官府抓获，在押送途中，严崇礼的女儿严焯燕救下张文才，两人回去告诉了师傅严崇礼有妖，严崇礼将妖的事告诉了张文才……

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国际特种部队间谍吉姆（西恩·潘 Sean Penn 饰），为了他的爱人而想要退出组织，但天不从人愿，就在他完成最后一项“任务”时，为了确保自身安全与公司利益，他必须要人间蒸发匿身他处，与心爱的人从此分开。

镇国侯郭家在公子郭赐新婚之夜惨遭灭门，郭赐被神秘老者救下，偶获神秘强大的麒麟之力。他改头换面，化名黄司，来到鱼龙混杂的无名客栈，表面上变戏法谋生，暗地里调查灭门案的真相，却意外得知未婚妻欣颜被韩揭囚禁在府中。在欣颜的里应外合之下，黄司查出将郭家灭门的仇人正是韩揭，于是联合客栈众英雄，设局将其诛杀。背靠青衣厂势力的韩揭誓死反击，黄司究竟能否报仇雪恨？

薛铭（贾冰 饰）本是个胸无大志的人，因为一次酒后救火成了小城里的大英雄。但薛铭知道自己是假的，真正的救人者生命垂危。良心的谴责让薛铭毅然说出实情，他从大英雄变成了大骗子，而薛铭则决定利用热度为真英雄筹款，终于也成了自己的英雄。